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寻找根治艾滋病的阿喀琉斯之踵

  

  对于艾滋病,可能很多人都是“谈艾色变”。艾滋病全称是“获得性免疫缺陷综合征”(英文名:Acquired Immunodeficiency Syndrome,缩写AIDS),是人类免疫缺陷病毒 I 型(HIV-1)引起的一种病死率极高的重大传染病。

  截止到2017年底,中国累计报道758610例,2017年新增感染者134512例,死亡30718例,防控形势依然严峻。

  抗逆转录病毒药物治疗(ART):目前广泛使用的艾滋病治疗方案

  艾滋病听起来很可怕,但随着近年来医学科技进步、新药研发等,目前对于艾滋病的治疗已经有了一些进展,也让艾滋病从“世纪瘟疫”逐渐变成“慢性病”。

  HIV 是一种逆转录病毒,其逆转录过程就是在病毒逆转录酶的作用下,以病毒 RNA 为模板合成前病毒 DNA 的过程。

  

  图1 HIV模式图(图片来自维基百科)

  HIV 病毒感染人类免疫系统细胞,摧毁或损害其功能。感染初期没有症状,但随着感染的发展,免疫系统开始变弱,患者更加容易遭受所谓的机会性感染。HIV 病毒感染者可能经过10-15年才会患艾滋病,而抗逆转录病毒药物可以进一步延缓这一进程。

  抗逆转录病毒药物治疗(ART)是目前广泛使用的治疗指导方案,可显著降低患者的病死率。但是,它也存在着较大的问题,比如易诱发耐药性、毒副作用大、病人需要终生服药。

  而且,这个治疗方案并不能清除潜伏的 HIV,无法实现根治艾滋病。

  潜伏的 HIV 病毒是如何隐身的?

  上文我们提到,HIV 是一种逆转录病毒,它的基因组逆转录为 DNA 后整合到宿主基因组中,这样就建立了潜伏感染。它们主要“藏匿”在肠系膜淋巴结、肠黏膜组织、生殖道黏膜组织及中枢神经系统等地方。这些潜伏的 HIV 病毒,如同穿了隐身衣,免疫系统和 ART 疗法都对之无可奈何。所以说,HIV 潜伏库的存在是当前实现艾滋病根治的主要难点。

 

  图2 HIV 根治的障碍——潜伏的 HIV

  目前,科学家们主要开发两种策略清除潜伏的 HIV 病毒:

  方案一:直接切除整个基因组。利用基因编辑技术(如 CRISPR/Cas9)高效切除基因组中整合的 HIV。

  方案二:“激活-杀灭”模式。利用细胞信号通路调节剂或表观遗传学修饰调节剂等,引蛇出洞,激活潜伏的 HIV。然后,联合 ART 或免疫治疗杀灭激活的病毒或感染细胞,以达到清除潜伏病毒的目的。

  

  图3 HIV 潜伏治疗策略

  寻找潜伏 HIV 的阿喀琉斯之踵

  要想根治 HIV/AIDS,必须要深入研究病毒潜伏机制。HIV 病毒的逆转录、转录和翻译过程是一个复杂的调控体系,参与调控的包括病毒的长末端重复序列(LTR)以及一系列调控因子和酶。

  科学家们发现,HIV 的启动子——LTR 主宰着 HIV 前病毒 DNA 的转录,它的活跃度决定了 HIV 处于潜伏还是复制状态。当 LTR 活跃时,HIV 启动转录;当 LTR 沉默时,HIV 则处于潜伏状态。

  而 LTR 活性受病毒侵入的细胞(也就是“宿主细胞”)多因素的调控。最近,中科院葡京游戏平台王建华课题组发现了一种调控 HIV 复制和潜伏的关键宿主蛋白——SUN2(Sad, UNC-84 domain protein)。

  SUN2 位于细胞内层核膜上,与细胞核里边的核纤层蛋白——Lamin A/C 相结合。科学家发现,SUN2 与 LaminA/C 的相互作用,就像一个开关,可以调控 HIV 病毒的复制和潜伏。

  

  图4 SUN2和 Lamin A/C 相互作用调控 HIV 潜伏示意图

  如上图所示,Lamin A/C 可以把 SUN2 锚定到 LTR 上,让 LTR 区域形成抑制性染色质,从而抑制 LTR 活性,使 HIV 处于潜伏和无法复制状态;而当 SUN2 与 Lamin A/C 分离,HIV-LTR 区域则转变为松散的常染色质状态,HIV-LTR 活跃度增加,HIV 可重新启动转录,潜伏的病毒得以再激活。

  因此,调节 SUN2 与 Lamin A/C 的“合”与“分”,就可以调控 HIV 的潜伏和复制。鉴定调控 HIV 潜伏和再激活的关键宿主蛋白,就像找到了潜伏 HIV 的阿喀琉斯之踵,为病毒根治策略发展提供了宿主新靶点!

  

  图片来源于网络

  此次的发现,为根治艾滋病策略提出了一条新的思路,人们在抗艾道路上又向前迈出了一步。尽管现在艾滋病病毒还有太多的迷雾等着一一揭开,但是科学家们还一直在进行深入的研究,希望终有一天人类将寻找到治愈艾滋病的方法。